将乐宜配和卡托普利片通过一定的方法配制成混悬液，对该混悬液的含量，有关物质，溶出度和生物等效性进行评估。

  乐宜配产品与卡托普利片配制混悬液后，上，中，下含量一致，可以准确的分剂量，最低分剂量为1/25；（详见下图示意）

  室温避光储存24h，质量稳定，符合中国药典片剂质量标准；同时体外溶出曲线考察表明，该混悬液与卡托普利片有相似的溶出曲线，根据对卡托普利体内吸收特性的评估，可以认为调制卡托普利混悬液与卡托普利具有生物等效性，

该项研究解决了卡托普利片

用药的分剂量难题，

对儿童用药具有现实意义。

  卡托普利片于1981年由百时美施贵宝公司开发，首先在FDA上市，适用于治疗各种类型高血压，同时适用于其它降压治疗无效的儿科病人，给药剂量须遵循个体化原则，按疗效而予以调整。

  然而，市售卡托普利片仅有12.5mg和25mg，规格单一固定，因此无法根据个体化进行剂量调整，由于卡托普利在水溶液中不稳定，易被氧化成卡托普利二硫化物，因此无卡托普利溶液剂上市。

  目前传统调剂量方法存在着分剂量困难、分剂量不准确、微生物污染、药品品质及安全性问题等弊端，以及药师存在职业暴露风险，如在劈片、片剂磨粉或打开胶囊中，药师均有可能接触或吸入药品粉末，从而造成职业暴露。

  如何有效实现卡托普利片的准确分剂量是医药界急需解决的问题。

  鉴于以上现存问题，我们以临床需求为出发点，旨在解决目前儿童用药困难，开发了乐宜配产品用于调制口服固体制剂，并以CDE在2020年12月31日发布的《儿童用药（化学药品）药学开发指导原则》为依据，考察了乐宜配调制卡托普利混悬剂的质量研究和生物等效性风险评估。

调制卡托普利

混悬液的制备

  向30ml的PET瓶中加入24ml水，加入1片卡托普利片（规格：25mg），振摇至完全崩解，摇匀，加入乐宜配1.5g，振摇30s至均匀分散（加入乐宜配后，溶液体积溶胀至约25ml）得到1mg/ml调制卡托普利混悬液。

02

  含量：调制卡托普利混悬液室温避光储存0h~24h，含量均在标示量的90.0%~110.0%，且与配制混悬液前的片剂含量相似，满足市售片剂的含量标准，上、中、下含量的相对标准偏差小于5.0%，混悬剂含量均匀度合格（表1）。

  有关物质：调制卡托普利混悬液室温避光储存0h~24h，降解杂质卡托普利二硫化物不大于3.0%，满足市售片剂的有关物质标准（表2）。

  溶出度：调制卡托普利混悬液与卡托普利片溶出度在5分钟均大于85%，因此，根据溶出曲线比较指导原则，调制卡托普利混悬液与卡托普利片具有相似的溶出曲线（表3）；

  且20分钟放行点（Q）大于80%，满足2020年版《中国药典》片剂溶出度标准。

调制卡托普利混悬液

生物等效风险评估

  卡托普利在pH1.2、pH4.0、pH6.8和水中的溶解度分别为76mg/ml、83mg/ml、81mg/ml和81mg/ml，生理pH环境中溶解度较好，卡托普利生物药剂学分类列为BCSIII类，属于高溶解，低渗透药物，因此低渗是卡托普利吸收的限速步骤，卡托普利的吸收窗较窄，限制了小肠其它部位的吸收，主要吸收部位在近端小肠。

由于卡托普利在胃环境中全部溶解，

进而经过小肠上端吸收，

溶解度不是影响吸收的限速步骤。

  Abdalrb G A等人考察了4种不同处方和参比制剂体内外相关性评估，发现体外（溶出方法：篮法，900ml，0.01N盐酸溶液，50rpm）15min溶出度大于85%，体内四种处方和参比制剂生物等效。

  进食生物利用度降低35%~55%，可能因为食物与药物形成二硫化物，不能被吸收，或者胃环境的pH升高，促进卡托普利的电离，降低吸收，因此说明书推荐空腹给药。

  乐宜配所使用辅料在食品和药品中广泛应用，不含有山梨醇，甘露醇，聚乙二醇等影响药物吸收的辅料，乐宜配调制卡托普利混悬液和卡托普利片在胃中均处于溶解状态。

综合评价，可以认为

乐宜配调制卡托普利混悬液

与卡托普利片具有生物等效性。

04

  本文结果显示，乐宜配调制卡托普利混悬液，含量均匀，室温避光储存24h质量稳定，体外溶出曲线与片剂相似，根据对卡托普利体内吸收特性的评估，可以认为调制卡托普利混悬液和卡托普利片具有生物等效性。

  乐宜配调制卡托普利混悬液在临用前由患者家属自行配制，从配制液体中取部分服用，可以达到灵活调整剂量的目的，又可避免药物降解，具有很好的安全性，有效性和方便性。

用乐宜配调制卡托普利混悬液

可准确的对卡托普利片进行分剂量

最低分剂量可达1/25

  药学研究符合《儿童用药（化学药品）药学开发指导原则》的要求，解决了卡托普利片分剂量的难题，值得应用推广。