室温储存24h，质量稳定，符合中国药典片剂质量标准；体外溶出曲线考察表明，该混悬液在15分钟溶出度比呋塞米片高约20%，因此乐宜配调制呋塞米混悬液的生物利用度可能比片剂高。

  考虑到10mg/ml呋塞米溶液已在美国上市多年，生物利用度比40mg呋塞米片只增加了11.5%-20%， 更低剂量 (< 20mg) 的呋塞米混悬液和呋塞米片的生物利用度会相差会更小，使用乐宜配调制呋塞米混悬剂分剂量后安全性可以保障。

  含量：调制呋塞米混悬液室温储存0h~24h，含量均在标示量的90.0%~110.0%，且与配制混悬液前的片剂含量相似，满足市售片剂的含量标准，上、中、下含量的相对标准偏差小于5.0%，混悬剂含量均匀度合格（表1）。

  有关物质：调制呋塞米混悬液室温储存0h~24h，最大单杂均小于1.5%，总杂小于3.0%，满足市售注射液的有关物质标准（表2）。

  溶出度：乐宜配呋塞米混悬液在15分钟的溶出度比呋塞米片高出约20%，两者溶出曲线相似因子f2 小于50，根据溶出曲线比较指导原则，调制呋塞米混悬液与呋塞米片不具有相似性，但乐宜配呋塞米混悬液和呋塞米片30分钟放行点（Q）均大于65%，满足2020年版《中国药典》片剂溶出度标准（表3）。

调制呋塞米混悬剂的

生物等效性风险评估

  呋塞米属于BCS II类，水中溶解度非常低，pH1.0~pH4.0溶解度小于60ug/ml，但在碱性溶液溶解度好，pH7.5的溶解度为8.5mg/ml。在肠道pH值为~6.8时，其溶解度相对酸性环境大于20-100倍，可使80mg片剂在肠液中完全溶解。

  呋塞米平均生物利用度~60%，然而个体间具有高变异性，变化范围为10%~100%，这种不稳定的药物吸收通常是由于影响溶解度或渗透性的因素造成的。

  文献报道呋塞米主要吸收部位是胃，其次是十二指肠，但是胃中溶解度低，影响药物的吸收，小肠（十二指肠除外）溶解度好，但是吸收少，另外，呋塞米在pH1储存1h，约有20%的呋塞米水解，这可以解释部分生物利用度低的原因，以上药动信息可能是影响个体间差异性吸收的主要原因。

  Waller et al进行了呋塞米片剂体内外相关性研究，溶出度采用USP方法（30min溶出度不小于65%），方法同2020年版《中国药典》呋塞米片溶出度方法，虽然40mg片剂A和B在体外有不同的释放速度，他们体内药动参数无明显区别，达峰时间分别为1.39h和1.48h，而呋塞米溶液生物利用度比呋塞米片增加了11.5%-20%，达峰时间为0.69h。

  调制呋塞米混悬液和呋塞米片体外溶出显示，调制呋塞米混悬液在15分钟已完全溶出，溶出度比呋塞米片高约20%，在30分钟溶出度比呋塞米片高了10%，因此乐宜配调制呋塞米混悬液的生物利用度可能比片剂高。

  考虑到10mg/ml呋塞米溶液已在美国上市，生物利用度比40mg呋塞米片只增加了11.5%-20%， 更低剂量 (< 20mg) 的呋塞米混悬液和呋塞米片的生物利用度会相差更小，使用乐宜配调制呋塞米混悬剂分剂量后安全性可以保障。

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  本文结果显示，乐宜配调制呋塞米混悬液含量均匀，室温储存24h，质量稳定，乐宜配调制呋塞米混悬液在临用前由患者家属自行调制，从配制液体中取部分服用，可以达到灵活调整剂量的目的，又可避免药物降解，具有很好的安全性，有效性和方便性。

用乐宜配调制呋塞米混悬液

可准确的对呋塞米片进行分剂量

最低分剂量可达1/20

  药学研究符合《儿童用药（化学药品）药学开发指导原则》的要求，解决了呋塞米片分剂量的难题，值得应用推广。