轻松准确分剂量 | 助力儿童给药-华法林钠
将乐宜配和华法林钠片通过一定的方法调制成混悬液，对该混悬液的含量、有关物质、溶出度和生物等效性进行评估。
乐宜配产品与华法林钠片配制混悬液后，上、中、下含量一致，可以准确的分剂量；（详见下图示意）
室温放置24h，质量稳定，符合中国药典片剂质量标准，同时体外溶出曲线考察表明，该混悬液与华法林钠片有相似的溶出曲线，根据对华法林钠体内吸收特性的评估，可以认为调制华法林钠混悬液与华法林钠片具有生物等效性。
该项研究解决了华法林钠片
用药的分剂量难题，
对儿童用药具有现实意义。
华法林钠片是一种抗凝血药，属于双香豆素类中效抗凝剂，1954年6月在美国首次上市，能抑制血液中的血小板聚集，防止其形成血栓、阻塞血管。可用于治疗和预防血栓栓塞性疾病，也可作为心肌梗死的辅助用药。
尽管华法林主要用于成人，但它也是儿童口服抗凝的主要药物，广泛应用于儿童川崎病、静脉血栓栓塞性疾病、动脉血栓栓塞性疾病、心房颤动、心脏瓣膜置换术等疾病的抗凝治疗[1]。
华法林用量不足容易形成血栓，使用过量可增加出血风险。较为科学的给药方式是通过监测患者的凝血酶原时间－国际标准化比值（PT-INR），将INR控制在理想的抗凝强度范围内（一般为2.0～3.5），而达到抗血栓且不增加出血风险的目的[2]。
1mg/ml的口服混悬液被列入首批鼓励研发申报儿童药品清单[3]，根据BNFC（2010-2011）[4]推荐：口服，1个月至18岁小儿：首日0.2mg/kg，一日1次口服，最大量10mg，从第2天开始改为0.1mg/kg，一日1次口服，最大量5mg（但是如果INR仍低于1.5，可应用0.2mg/kg，一日1次口服，最大量10mg；如果INR高于3.0，可下调剂量为0.05mg/kg，一日1次口服，最大量2.5mg，如果INR高于3.5，则须停药），此后根据INR调整剂量，一般维持量为0.1-0.3mg/kg，一日1次，剂量选择符合适用的药片规格，便于分配。
对2018年首都医科大学附属北京友谊医院儿童肝移植患者口服片剂的医嘱信息，华法林钠片3mg整片剂量的使用率仅为9.92%，而0.5mg剂量的预评估使用率为72.14%，因此建议增加0.5mg规格药品[5]。调取2014年~2016年全年上海儿童医学中心住院患者高风险片剂全部处方，华法林钠片需要新增1.25mg品种[6]。
目前，国内上市的规格仅有2.5mg、3mg和5mg的片剂，必须进行片剂的分剂量才能达到灵活给药的目的。刘元江[7][8]等人评价3厂家华法林钠片分剂量的合理性，3厂家的华法林钠片均不适合用切药器、剪刀、小刀或磨粉分包分剂量，对华法林钠片进行2等分和4等分均和理论含量有显著差异，这可能和华法林钠片剂的直径较小有关。
由于华法林钠片的直径小，导致2等分（1.5mg）较难达到合格要求，按照1月新生儿为4kg计算，首日剂量为0.8mg，如何有效实现华法林钠片的准确分剂量儿童用药亟需解决的问题。
鉴于以上现存问题，我们以临床需求为出发点，旨在解决目前儿童用药困难，开发了乐宜配产品用于调制口服固体制剂，以CDE在2020年12月31日发布的《儿童用药（化学药品）药学开发指导原则》为依据，考察了乐宜配调制华法林混悬剂的质量研究和生物等效性风险评估。
01
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调制华法林钠
混悬剂的制备
向30ml的PET瓶中加入9ml水，加入1片华法林钠片（规格：3mg），用磁力搅拌器1500rpm搅拌1分钟至完全崩解，加入乐宜配1.5g，再搅拌30s至均匀分散（加入乐宜配后，溶液体积溶胀至约10ml ）得到0.3mg/ml调制华法林钠混悬液。
02
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调制华法林钠
混悬剂的质量研究
含量：调制华法林钠混悬液室温储存0h~24h，含量均在标示量的90.0%~110.0%，且与配制混悬液前的片剂含量相似，满足市售片剂的含量标准，上、中、下含量的相对标准偏差小于5.0%，混悬剂含量均匀度合格（表1）。
表 1调制华法林钠混悬液0h和24h
和华法林钠片的含量结果（室温）
品名 | 上、中、下含量 | 平均含量 | RSD，% | |||
华法林钠片 | ND | 98.2% | ND | |||
调制华法林钠混悬液，0糖 | 0h | 99.2%, 100.7%,100.3% | 100.1% | 0.78 | ||
24h | 98.6%, 98.5%,98.2% | 98.4% | 0.22 | |||
调制华法林钠混悬液 | 0h | 98.7%, 100.3%,99.1% | 99.3% | 0.85 | ||
24h | 98.1%, 97.0%,98.0% | 97.7% | 0.58 | |||
注：中国药典2020版<华法林钠片>含量限度为标示量的90.0%~110.0%。
有关物质：调制华法林钠混悬液室温储存0h~24h，总杂均小于1.0%，满足市售片剂的有关物质标准（表2）。
表 2调制华法林钠混悬液0h和24h
和华法林钠片有关物质结果（室温）
品名 | 单杂 | 总杂 | |||
华法林钠片 | 0.12% | 0.17% | |||
调制华法林钠混悬液，0糖 | 0h | 0.34% | 0.40% | ||
24h | 0.46% | 0.59% | |||
调制华法林钠混悬液 | 0h | 0.37% | 0.44% | ||
24h | 0.51% | 0.67% | |||
注：中国药典2020版<华法林钠片>有关物质限度总杂不大于1.0%。
溶出度：调制华法林钠混悬液与华法林钠片溶出度在15分钟均大于85% （表3），因此，根据溶出曲线比较指导原则，调制华法林钠混悬液与华法林钠片具有相似的溶出曲线；且他们45分钟溶出放行点（Q）均大于70%，满足2020年版《中国药典》片剂溶出度标准。
表 3 华法林钠片与
华法林钠混悬液溶出数据
时间点 | 华法林钠片 批号：19911750 | 调制华法林钠 混悬液，0糖 | 调制华法林钠 混悬液 | |||
AVE | RSD | AVE | RSD | AVE | RSD | |
5分钟 | 85% | 2.8% | 97% | 1.1% | 98% | 3.2% |
15分钟 | 99% | 2.7% | 99% | 0.5% | 99% | 3.0% |
30分钟 | 99% | 2.3% | 99% | 0.5% | 99% | 2.8% |
45分钟 | 99% | 2.3% | 99% | 0.6% | 99% | 2.6% |
注：中国药典2020版<华法林钠片>溶出度限度为45min取样点不小于标示量的70%。
03
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调制华法林钠混悬剂
生物等效性风险评估
华法林钠属于弱酸化合物，pKa为5.05，溶解度具有pH依赖性，水中溶解度~750mg/ml，pH4.5醋酸盐缓冲液中的溶解度约167mg/ml[9]，根据生物药剂学分类，WHO将华法林钠片（规格：5mg）列为BCS I类化合物，属于高溶高渗物质。
华法林钠口服吸收完全，生物利用度接近100%，Tmax为3~9h[10]，说明吸收部位主要在小肠，体外pH6.8磷酸盐缓冲液溶出度显示调制华法林钠混悬液和华法林钠片均达到非常快速的释放，因此可在小肠快速吸收。 综合评价，可以认为乐宜配调制华法林钠混悬液与华法林钠片具有生物等效性。
04
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小结
本文结果显示，乐宜配调制华法林钠混悬液，含量均匀，室温储存24h质量稳定，体外溶出曲线与片剂相似，根据对华法林钠体内吸收特性的评估，可以认为调制华法林钠混悬液和华法林钠片具有生物等效性。
乐宜配调制华法林钠混悬液在临用前由患者家属自行调制，从配制液体中取部分服用，可以达到灵活调整剂量的目的，又可避免药物降解，具有很好的安全性，有效性和方便性。
用乐宜配调制华法林钠混悬液
可准确的对华法林钠片进行分剂量
药学研究符合《儿童用药（化学药品）药学开发指导原则》的要求，解决了华法林钠片分剂量的难题，值得应用推广。
